Bilim insanları, CAR-NK (doğal öldürücü) hücreler olarak bilinen tasarlanmış hücreler kullanarak yeni ve daha gelişmiş bir bağışıklık tabanlı kanser tedavisi geliştirdiler. CAR-T hücreleri gibi, bu değiştirilmiş bağışıklık hücreleri de kanseri tanıyıp saldıracak şekilde programlanabilir, ancak anormal veya enfekte hücreleri doğal olarak hedef alan farklı bir bağışıklık hücresi türüne dayanırlar.
MIT ve Harvard Tıp Fakültesi'nden bir ekip, vücudun bağışıklık sisteminin onları reddetme olasılığını önemli ölçüde azaltan CAR-NK hücrelerini tasarlamak için daha etkili bir yol geliştirdi. Bağışıklık reddi, hücre tabanlı tedavilerin en büyük sınırlamalarından biri olmuştur ve genellikle etkinliklerini zayıflatır.
Bu yenilik ayrıca, özel olarak tasarlanmış hücreler için haftalarca beklemek yerine, teşhisten hemen sonra kullanılabilecek "hazır" CAR-NK tedavilerinin üretilmesini de mümkün kılabilir. Geleneksel CAR-NK ve CAR-T üretim yöntemleri, hastaların tedaviye başlayabilmesi için genellikle birkaç hafta sürer.
Bağışıklık sisteminden kaçmak
Doğal öldürücü (NK) hücreler, vücudun yerleşik bağışıklık savunmasının hayati bir parçasıdır ve kanserli ve virüs bulaşmış hücreleri tespit edip yok etmekten sorumludur. Bu tehditleri, perforin adı verilen bir proteinin salındığı degranülasyon adı verilen bir süreçle ortadan kaldırırlar. Bu protein, hedef hücrelerin zarını delerek ölümüne yol açar.
Tedavi için CAR-NK hücreleri üretmek üzere doktorlar genellikle hastadan bir kan örneği alırlar. NK hücreleri daha sonra çıkarılır ve kanser hücrelerinde bulunan belirli belirteçleri hedeflemek üzere tasarlanmış kimerik antijen reseptörü (CAR) adı verilen özel bir proteini ifade edecek şekilde tasarlanır.
Değiştirildikten sonra, hücreler hastaya geri infüze edilebilecek kadar çoğalana kadar laboratuvarda birkaç hafta çoğalmalıdır. Aynı genel süreç, bazıları lenfoma ve lösemi gibi kan kanserlerini tedavi etmek için onaylanmış olan CAR-T hücre terapileri için de kullanılır. Ancak CAR-NK terapileri hala klinik çalışmalarda test edilmektedir.
Yeterli sayıda kişiselleştirilmiş CAR-NK hücresi yetiştirmek zaman aldığından ve hastanın hücreleri her zaman güvenilir kullanım için yeterince sağlıklı olmayabileceğinden, bilim insanları bir alternatif araştırıyor: sağlıklı donörlerden NK hücreleri oluşturmak. Donörden elde edilen bu hücreler seri üretilebilir ve hızlı kullanım için saklanabilir. Ancak buradaki zorluk, alıcının bağışıklık sisteminin donör hücrelerini genellikle yabancı olarak algılayıp kansere saldırmadan önce yok etmesidir.
MIT ekibi, son araştırmalarında NK hücrelerinin bağışıklık tespitinden "saklanmasına" yardımcı olarak bu sorunu çözmeyi amaçladı. Deneyleri, HLA sınıf 1 molekülleri olarak bilinen yüzey proteinlerinin çıkarılmasının, NK hücrelerinin konakçının bağışıklık sistemindeki T hücrelerinin saldırısından kaçınmasını sağladığını gösterdi. Bu proteinler normalde bağışıklık sistemine bir hücrenin vücuda ait olup olmadığını söyleyen kimlik belirteçleri olarak işlev görür.
Bu anlayışı kullanmak için araştırmacılar, HLA sınıf 1 proteinlerinin üretiminden sorumlu genleri susturan bir siRNA (kısa girişimci RNA) dizisi eklediler. Bu genetik değişiklikle birlikte, CAR geninin kendisini ve PD-L1 veya tek zincirli HLA-E'yi (SCE) kodlayan başka bir geni de eklediler; her ikisi de NK hücrelerinin kanserle savaşma yeteneklerini güçlendirmeye yardımcı oluyor.
Tüm bu genetik bileşenler tek bir DNA yapısında bir araya getirilerek, ekibin donör NK hücrelerini bağışıklık sisteminden kaçan CAR-NK hücrelerine verimli bir şekilde dönüştürmesi sağlandı. Bu yöntemi kullanarak, lenfoma hastalarındaki kötü huylu B hücrelerinde yaygın olarak bulunan bir protein olan CD-19'u hedef alan hücreler geliştirdiler.
NK hücreleri serbest bırakıldı
Araştırmacılar, bu CAR-NK hücrelerini insan benzeri bir bağışıklık sistemine sahip farelerde test ettiler. Bu farelere ayrıca lenfoma hücreleri enjekte ettiler.
Yeni yapı içeren CAR-NK hücreleri alan fareler, NK hücre popülasyonunu en az üç hafta boyunca korudu ve NK hücreleri bu farelerdeki kanseri neredeyse tamamen ortadan kaldırabildi. Genetik modifikasyon içermeyen NK hücreleri veya yalnızca CAR geni içeren NK hücreleri alan farelerde, konak bağışıklık hücreleri donör NK hücrelerine saldırdı. Bu farelerde, NK hücreleri iki hafta içinde yok oldu ve kanser kontrolsüz bir şekilde yayıldı.
Araştırmacılar ayrıca, bu tasarlanmış CAR-NK hücrelerinin, immünoterapi tedavilerinin yaygın bir yan etkisi olan ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilen sitokin salınım sendromuna neden olma olasılığının çok daha düşük olduğunu buldular.
CAR-NK hücrelerinin potansiyel olarak daha iyi güvenlik profili nedeniyle Chen, bunların ileride CAR-T hücrelerinin yerine kullanılabileceğini öngörüyor. Şu anda lenfoma veya diğer kanser türlerini hedeflemek üzere geliştirilmekte olan CAR-NK hücreleri için, bu çalışmada geliştirilen yapıyı ekleyerek bunları uyarlamanın mümkün olabileceğini söylüyor.
Araştırmacılar şimdi Dana-Farber'daki meslektaşlarıyla birlikte bu yaklaşımın klinik bir denemesini yapmayı umuyorlar. Ayrıca, bağışıklık sisteminin sağlıklı doku ve organlara saldırmasına neden olan bir otoimmün hastalık olan lupusu tedavi etmek için CAR-NK hücrelerini test etmek üzere yerel bir biyoteknoloji şirketiyle de çalışıyorlar.
